Bir çox genetik mutasiyanın bir insanın Parkinson xəstəliyinə tutulma riski ilə əlaqəli olduğu aşkar edilmişdir. Lakin bu variantların əksəriyyəti üçün hərəkət etmə mexanizmi bəlli deyil.

 

İndi Pennsylvania Universitetindən olan tədqiqatçıların rəhbərlik etdiyi Təbiətdə “Böyümə faktoru ilə aktivləşdirilmiş lizozomal K⁺ kanalı Parkinson patologiyasını tənzimləyir” adlı yeni bir araşdırma, xəstəlik riskini artıran və inkişaf edən insanlarda daha şiddətli xəstəliyə yol açan iki fərqli dəyişikliyin necə olduğunu açıqladı. Parkinson və riski azaldan başqa bir şey bədəndə özünü göstərir.

 

İncəsənət və Elmlər Məktəbinin biologiya şöbəsinin professoru, doktorant Dejian Ren və digərlərinin işi, insanların təxminən 17% -nə sahib olan xəstəlik riskini artıran dəyişikliyin lizozomların funksiyasında azalmaya səbəb olduğunu göstərdi. , hüceyrələrin tullantılarının təmizlənməsi və geri çevrilmə mərkəzləri kimi fəaliyyət göstərir. Bu arada, Parkinson xəstəliyi riskini təxminən 20 % azaldır və ümumi populyasiyanın 7% -də mövcud olan fərqli bir dəyişiklik eyni ion kanalının fəaliyyətini artırır.

 

“Lizozomların təməl fizioloji rolları var və əvvəllər Parkinson xəstəliyində iştirak etmişlər. Bununla birlikdə, hüceyrə xaricindəki böyümə faktorlarının lizozomal funksiyanı idarə etmək üçün hüceyrədaxili orqanoidlərlə necə əlaqə qurduğu yaxşı anlaşılmamışdır. Burada böyümə faktorları ilə aktivləşdirilən və protein kinaz B (AKT) ilə qapılan bir lizozomal K⁺ kanal kompleksini lysoK_GF adlandırdığımızı bildiririk ”deyə müstəntiqlər yazırlar.

 

“LysoK_GF, məsamə əmələ gətirən bir protein TMEM175 və AKT-dən ibarətdir: TMEM175, AKT-nin katalitik aktivliyində deyil, konformasiya dəyişiklikləri ilə açılır. TMEM175-də ümumi bir variant olan rs34311866-dakı kiçik allel, Parkinson xəstəliyinin inkişaf riskinin artması ilə əlaqələndirilir və kanal axınlarını azaldır. LizoK_GF  funksiyasında azalma neyronları stresdən yaranan ziyana meylli edir və patoloji α-sinükleinin yığılmasını sürətləndirir.

“Əksinə, Parkinson xəstəliyinin inkişaf riskinin azalması ilə əlaqəli olan TMEM175-in başqa bir ümumi variantı olan rs3488217-dəki kiçik allel, hüceyrə aclığı zamanı lysoKGF-də artım funksiyası yaradır və neyronların zədələnməyə qarşı müqavimətini təmin edir. TMEM175 çatışmazlığı dopaminerjik neyronların itirilməsinə və siçanlarda motor funksiyasının pozulmasına gətirib çıxarır və TMEM175 funksiyasının itirilməsi variantı nominal olaraq Parkinson xəstəliyi olan insanlarda sürətlənmiş bilişsel və motor azalma nisbətləri ilə əlaqələndirilir.

 

“Birlikdə işlərimiz, hüceyrə xaricindəki böyümə faktorlarının hüceyrədaxili orqanoid funksiyasını tənzimlədiyi və TMEM175-in ümumi variantlarının Parkinson xəstəliyi üçün risk verdiyi bir hədəf mexanizmi qurduğu bir yol ortaya çıxardı.”

 

Ren, “Bu lizozomal kanalların necə idarə olunduğunu anlamaq istəyərək əsas biologiya ilə başladıq” dedi. “Ancaq burada Parkinson xəstəliyi ilə bu açıq əlaqəni tapdıq. Parkinsonun inkişaf etdirmə ehtimalını dəyişdirə bilən bir ion kanalı genində bir dəyişikliyə sahib ola biləcəyinizi görmək – artırmaq və azaltmaq olduqca yenidir. ”

 

Kanalın Parkinson’da həlledici rol oynadığı görünməsi, xəstəliyin inkişafını ləngidə biləcək bir dərman üçün cəlbedici bir potensial hədəf halına gətirir.

 

Elm adamları 1930-cu illərdən bəri hüceyrələrin fiziologiyalarının neyronlar arasında və neyronlardan əzələlərə elektrik impulslarının ötürülməsi kimi həlledici cəhətlərini idarə etmək üçün plazma membranına daxil edilmiş diqqətlə tənzimlənmiş ion kanallarını istifadə etdiklərini başa düşdülər.

 

Ancaq son on ildə tədqiqatçılar endosomlar və lizozomlar da daxil olmaqla membrana sahib olan hüceyrələrdəki orqanoidlərin də əlaqə qurmaq üçün ion kanallarına güvəndiyini anlamağa başladılar.

 

Ren deyir: “Bir səbəb onlara baxmaq çətindir, çünki orqanoidlər həqiqətən kiçikdir”. Son bir neçə ildə laboratoriyası bu texniki çətinliyi dəf etdi və bu membran kanallarını öyrənməyə və onlardan keçən ionların cərəyanını ölçməyə başladı.

 

Bu ionlar spesifik faktorlara cavab olaraq açılan və bağlanan kanal zülallarından keçir. Təxminən beş il əvvəl Ren qrupu, kalium ionlarının içəri və xaricə keçməsinə imkan verən bir kanal meydana gətirən bir membran zülalı TMEM175 təyin etdi.

 

THEM175-də iki dəyişiklik

 

Eyni zamanda, genom miqyasında birlik araşdırmaları aparan digər qruplar TMEM175-də Parkinson xəstəliyi riskini yuxarıya və ya aşağıya çevirərək təsir edən iki dəyişiklik tapdılar.

 

“Bir dəyişiklik ümumi populyasiyada Parkinson almaq ehtimalının 20-25% artması ilə əlaqədardır” deyə Ren davam etdirir. “Yalnız Parkinson diaqnozu qoyulmuş insanlara baxırsınızsa, bu dəyişmə tezliyi daha yüksəkdir.”

 

Bağlantıdan maraqlanan Ren, Parkinson xəstələri ilə işləyən Penn həkim-alimi, elmlər namizədi Alice Chen-Plotkin ilə əməkdaşlıq etmək üçün əlaqə qurdu. Parkinson xəstəliyindən alınan məlumatlarda, o və həmkarları, motor və idrak pozğunluqların daha sürətli inkişaf etdiyini tapdılar TMEM175 genetik dəyişikliklərindən birini Ren daşıyan xəstələr.

 

Bu dəyişikliyin həqiqətən hüceyrələrdə nə etdiyini öyrənmək üçün Ren laboratoriyası lizozomlara diqqətlə baxdı. Ayrılıqda, TMEM175 üzərindəki kalium cərəyanının böyümə faktorları, bədəndə qida maddələrinin mövcudluğuna cavab verən insulin kimi zülallar tərəfindən aktivləşdirildiyini tapdılar. Və TMEM175-in siçan lizozomlarında yeganə aktiv kalium kanalı olduğunu təsdiqlədilər.

 

Ren deyir: “Bir hüceyrədən ac qaldıqda, bu protein artıq işləmir”. “Bu, bizim üçün həyəcan verici idi, çünki bu, orqanoid tərəfindən hüceyrənin xaricindən rabitə almaq və bəlkə də əlaqəni geri göndərmək üçün istifadə edilə bilən böyük bir mexanizm olduğunu izah edir.”

 

Tipik olaraq təsir göstərdikləri proteinə fosfat qrupu adlanan kiçik bir molekul əlavə edərək sonlarına çatdığı düşünülən kinaz fermentinin AKTM-nin protein kanalını açmaq üçün TMEM175 ilə birləşdiyini gördük. Ancaq AKT bir fosfat qrupu təqdim etmədən açdı.

 

“Bir kinazın dərslikdəki tərifi, zülalları fosforilləşdirməsidir” deyə Ren qeyd etdi. “Bunu etmədən hərəkət edən bu kinazı tapmaq çox təəccüblü idi.”

 

Daha sonra genetik dəyişikliklərin heyvanların ion kanalı fəaliyyətinə necə təsir etdiyini görmək üçün insan populyasiyasında aşkar edilmiş eyni dəyişiklikləri daşımaq üçün genetik olaraq hazırlanmış siçanlara üz tutdular. Xəstəlik riski artan mutasiya olan siçanlar, normal siçanların təxminən 50% -i qədər bir potasyum cərəyanına sahib idi və böyümə faktorları olmadıqda bu cərəyan söndürüldü. Əksinə, xəstəlik riskini azaldıran mutasiya olan siçanlardakı ion kanalları, normal siçanlarda olduğundan daha uzun müddət böyümə faktorları olmadıqda bir neçə saat işləməyə davam etdi.

 

“Bu, bu mutasiyanın siçanların qida tükənməsi təsirlərinə qarşı durmasına kömək etdiyini izah edir” deyir.

 

Nöronlara təsirləri ölçmək üçün daha ağır Parkinsonla əlaqəli hüceyrə mədəniyyətindəki mutasiya ilə nöronların toksinlərdən və qida tükənməsindən zərər görməyə daha həssas olduqlarını müşahidə etdilər. Ren, “İnsan neyronlarında eyni şey varsa, bu, əhalinin 17% -nin stresslərə məruz qaldıqda neyronlarının daha çox zədələnməsinə səbəb ola biləcək bir dəyişiklik daşıyır” dedi.

 

Penn tədqiqatçısı, doktorant Kelvin Luk ilə əməkdaşlıq edən qrup, hüceyrə mədəniyyətindəki neyronlarda səhv qatlanmış protein səviyyələrini araşdırdı. Reny deyir ki, insanlarda Lewy cəsədləri və Parkinsonun müəyyən bir xüsusiyyəti olaraq bilinən bu daxilolmalar TMEM175 funksiyası azaldıqda nöronlarda “təəccüblü” şəkildə artdı. Bu, normalda hüceyrənin yaratdığı tullantıların həzm olunmasına və təkrar emalına kömək edən və eyni zamanda insan Parkinson ilə əlaqəli TMEM175 olmayan siçanların nörotransmitter dopamin istehsal edən neyronların bir hissəsini itirərək daha pis təsir göstərən lizozomların funksiyasının pozulması ilə əlaqədardır. normal siçanlardan daha çox koordinasiya testlərində.

 

İnsanlardakı tapıntılarla birlikdə tədqiqatçılar işlərinin Parkinson xəstəliyinin patologiyasına əhəmiyyətli bir töhfə verdiyinə inanırlar. İrəliləyərək Ren qrupu, bu ion kanalının tənzimlənmə mexanizminə daha dərindən baxmağı ümid edir. Onların tədqiqatları təkcə Parkinson ilə əlaqəli molekulyar pozğunluqlara deyil, eyni zamanda bir sıra nadir, lakin çox ağır şərtlərə aid olan lizozomlarla əlaqəli digər nörodejenerativ xəstəliklərə də işıq sala bilər.

 

Bunlar da bilmək istərdilər, çünki bu meylli dəyişikliyi bir çox insan daşıyır, çünki bu, digər genetik mutasiyaların kiminsə Parkinson inkişaf etdirməsinə necə təsir etdiyini təsir edirsə.

 

Genetic Variations Found Associated with Both Increases and Reductions in Parkinson’s Risk

Many genetic mutations have been found to be associated with a person’s risk of developing Parkinson’s disease. Yet for most of these variants, the mechanism through which they act remains unclear.

Now a new study “A growth-factor-activated lysosomal K⁺ channel regulates Parkinson’s pathology” in Nature led by researchers from the University of Pennsylvania has revealed how two different variations—one that increases disease risk and leads to more severe disease in people who develop Parkinson’s and another that reduces risk—manifest in the body.

The work, by Dejian Ren, PhD, a professor in the School of Arts & Sciences’ department of biology, and others, showed that the variation that raises disease risk, which about 17% of people possess, causes a reduction in function of lysosomes, which serve as cells’ waste removal and recycling centers. Meanwhile, a different variation that reduces Parkinson’s disease risk by about 20% and is present in 7% of the general population enhances the activity of the same ion channel.

“Lysosomes have fundamental physiological roles and have previously been implicated in Parkinson’s disease. However, how extracellular growth factors communicate with intracellular organelles to control lysosomal function is not well understood. Here we report a lysosomal K⁺ channel complex that is activated by growth factors and gated by protein kinase B (AKT) that we term lysoK_GF,” write the investigators.

“LysoK_GF consists of a pore-forming protein TMEM175 and AKT: TMEM175 is opened by conformational changes in, but not the catalytic activity of, AKT. The minor allele at rs34311866, a common variant in TMEM175, is associated with an increased risk of developing Parkinson’s disease and reduces channel currents. Reduction in lysoK_GF function predisposes neurons to stress-induced damage and accelerates the accumulation of pathological α-synuclein.

“By contrast, the minor allele at rs3488217—another common variant of TMEM175, which is associated with a decreased risk of developing Parkinson’s disease—produces a gain-of-function in lysoK_GF during cell starvation, and enables neuronal resistance to damage. Deficiency in TMEM175 leads to a loss of dopaminergic neurons and impairment in motor function in mice, and a TMEM175 loss-of-function variant is nominally associated with accelerated rates of cognitive and motor decline in humans with Parkinson’s disease.

“Together, our studies uncover a pathway by which extracellular growth factors regulate intracellular organelle function, and establish a targetable mechanism by which common variants of TMEM175 confer risk for Parkinson’s disease.”

“We started with the basic biology, wanting to understand how these lysosomal channels are controlled,” says Ren. “But here we found this clear connection with Parkinson’s disease. To see that you can have a variation in an ion channel gene that can change the odds of developing Parkinson’s both ways—increasing and decreasing it—is highly novel.”

The fact that the channel seems to play a crucial role in Parkinson’s also makes it an appealing potential target for a drug that could slow the disease’s progression, the researchers note.

Scientists have understood since the 1930s that cells use carefully regulated ion channels embedded in their plasma membrane to control crucial aspects of their physiology, such as shuttling electrical impulses between neurons and from neurons to muscles.

But it wasn’t until the past decade that researchers began to appreciate that the organelles within cells that have membranes, including endosomes and lysosome, also relied on ion channels to communicate.

“One reason is it’s hard to look at them because organelles are really small,” Ren says. During the last several years, his lab overcame this technical challenge and began studying these membrane channels and measuring the current of ions that crosses through them.

These ions pass through channel proteins that open and close in response to specific factors. About five years ago, Ren’s group identified one membrane protein, TMEM175, that forms a channel allowing potassium ions to move in and out.

Two Variations in THEM175

Around the same time, other teams doing genome-wide association studies found two variations in TMEM175 that influenced Parkinson’s disease risk, turning it up or down.

“One variation is associated with a 20–25% increase in the odds of getting Parkinson’s in the general population,” continues Ren. “And if you look only at people who have been diagnosed with Parkinson’s, the frequency of that variation is even higher.”

Intrigued by the connection, Ren reached out to Penn physician-scientist Alice Chen-Plotkin, MD, PhD, who works with patients who have Parkinson’s, to collaborate. In data from Parkinson’s disease patients, she and colleagues found that motor and cognitive impairments progressed more rapidly in those patients who carried one of the TMEM175 genetic variations Ren was studying.

To find out what this variation was actually doing in cells, Ren’s lab turned a close eye to lysosomes. In isolation, they found that the potassium current through TMEM175 was activated by growth factors, proteins like insulin that respond to the presence of nutrients in the body. And they confirmed that TMEM175 appeared to be the only active potassium channel in mouse lysosomes.

“When you starve a cell, this protein is not functional anymore,” Ren says. “That was exciting to us because that tells us this is a major mechanism that can be used by the organelle to receive communications from the outside of the cell and maybe send communication back out.”

They found that the kinase enzyme AKT, which is typically thought to achieve its ends by adding a small molecule called a phosphate group to whatever protein it is acting upon, joined with TMEM175 to open the protein channel. But AKT opened it without introducing a phosphate group.

“The textbook definition of a kinase is that it phosphorylates proteins,” points out Ren. “To find this kinase acting without doing that was very surprising.”

They next turned to mice genetically engineered to carry the same variations that had been found in the human population to see how the genetic changes affected the animals’ ion channel activity. Mice with the disease-risk-increasing mutation had a potassium current of just about 50% of that of normal mice, and that current was extinguished in the absence of growth factors. In contrast, the ion channels in mice with the disease-risk-reducing mutation continued operating for several hours in the absence of growth factors, even longer than they did in normal mice.

“This tells you this mutation is somehow helping the mice resist the effects of nutrient depletion,” Ren says.

To measure effects on neurons, they observed that the neurons with the mutation in cell culture associated with more severe Parkinson’s were more susceptible to damage from toxins and nutrient depletion. “If the same is true in human neurons, that means 17% of the population carries a variation that may make their neurons more damaged when subjected to stressors,” notes Ren.

Collaborating with Penn researcher Kelvin Luk, PhD, the team looked at levels of misfolded protein in neurons in cell culture. Known in humans as Lewy bodies and a defining characteristic of Parkinson’s, these inclusions increased “strikingly” within neurons when TMEM175 function declined, Ren says. This is likely due to an impairment in the function of lysosomes, which normally help digest and recycle waste generated by the cell, and, also associated with human Parkinson’s, mice lacking TMEM175 lost a portion of the neurons that produce the neurotransmitter dopamine and performed worse on tests of coordination than normal mice.

Together with the findings in humans, the researchers believe their work points to a significant contributor to the pathology of Parkinson’s disease. Moving forward, Ren’s group hopes to delve deeper into the mechanism through which this ion channel is regulated. Their research may shed light not only on the molecular impairments involved in Parkinson’s but also in other neurodegenerative diseases, particular those related to lysosomes, which include a number of rare but very severe conditions.

They’d also like to know, since this predisposing variation is carried by so many people, if it also influences how other genetic mutations contribute to the likelihood someone develops Parkinson’s.

 

Tərcümə :  Aytac Zülfüqarlı

Həmçinin bax :https://kafkazh.com/alimler-genis-sayda-bakteriya-novlerine-qarsi-yeni-nesil-antibiotiki-tekmillesdiribler/

https://kafkazh.com/openai-dalle-den-yazili-teriflerden-goruntuler-istehsal-eden-xidmet/