Massaçusets Texnologiya İnstitutunun tədqiqatçıları kodlaşdırılmayan DNT-nin əhatəli xəritəsi olduğunu iddia edirlər.Epimap(Annotasiya layihələri daxilində Epigenom İnteqrasiyası)mənbəyi 833 toxuma və hüceyrə tipində hansı genlərin açıldığını və ya bağlandığını göstərən epigenomik işarələr və modikikasiyaların geniş şərhini təqdim edir.Komandanın sözlərinə görə,bu əvvəlki əhatə dairəsinə nisbətən önəmli bir artımı təmsil edir.Tədqiqatçılar xüsusi bioloji proqramları idarə edən tənzimləyici element qruplarını müəyyən etdilər və 540 xüsusi əlamətlərlə əlaqəli təxminən 30000 genetik variant haqqında fəaliyyət mexanizmlərini aşkar etdilər.Onlar bütün məlumatlarını geniş elmi ictimaiyyətin istifadəsi üçün təqdim etdilər.”Bizim çatdırdığımız şey həqiqətən insan genomunun dövrəsidir”fəlsəfə doktoru,kompüter elmlərinin professoru,MİT-in Kompüter elmlərinin,MİT və Harvard İnstitutunun süni intellekt laboratoriyalarının üzvü Manolis Kellis deyib.Kellis komandanın Nature-da yayımlanan reportajının baş müəllifidir.O əlavə etdi:”İyirmi il sonra,biz yalnız genlərə,kodlaşdırılmayan annotasiyalara sahib olmayacayıq,həm də modullara,yuxarı nizamlayıcıya, aşağı hədəflərə,xəstəlik variantlarına və bu xəstəlik variantlarının şərhinə sahib olacağıq.MİT aspirantı Çarles Boiks “İnteqrativ epigenomika ilə insan xəstəliklərinin tənzimləyici geonimik dövrü”başlıqlı yazının ilk müəllifidir.Həmmüəllifləri MİT aspirantları Bencamin Ceyms və sabiq MİT tədqiqatçıları Yonqjin Park,Vauter Meuleman, fəlsəfə doktorları daxildir,fəlsəfə doktorları Britaniya Kolumbiya Universiteti və Altius Biotibbi Elmlər İnstitutunun əsas araşdırmaçılarıdır.İyirmi il əvvəl insan genomunun ilk layihəsi açıq şəkildə yayımlandı,MİT komandası diqqət çəkdi.Layihənin təəccüblü hissəsi bu idi ki insan genomunun yalnız 1,5%-i protein kodlayan genlərdən ibarətdir və o vaxtdan “gərəksiz DNT”adlandırılan DNT-nin kodlaşdırılmayan uzanmaların inkişaf və gen tənzimlənməsində kritik rol oynadığı məlum oldu.İnsan genomunun genetik kodunu təşkil edən nükleotidlərin üzərindəki təbəqə olan epigenomdur.Epigenom genlərin fərqli zamanlarda və fərqli hüceyrələrdə əks olunduğunu təyin etməyə kömək edən kimyəvi işarələrdən ibarətdir.Bu işarələrə histon modifikasiyaları,DNT metilasiyası və əlçatan DNT uzanması daxildir.”Epigenomika hüceyrələrimizin hər hüceyrə tipində və bədənimizin hər toxumasında nəyin açılıb bağlanacağını xatırlamaq üçün istifadə etdiyimiz işarələri birbaşa tanıyır”Kellis dedi.Onlar yapışqanlı qeydlər,markerlər,alt xəttlər kimi hərəkət edirlər.Epigenomika hər hüceyrə növündə vacib olan şeylərə nəzər salmağa və genomun funksiyalarını anlamağa imkan verir.Bu epigenomik annotasiyaların xəritəyə salınması genetik nəzarət elementlərini və fərqli elementlərin aktiv olduğu hüceyrə tiplərini aşkar edə bilər.Bu nəzarət elementləri spesifik bioloji funksiyaları idarə etmək üçün birlikdə fəaliyyət göstərən qruplar və ya modullarla qruplaşdırıla bilər.Bu elementlərdən bəziləri geni aktivləşdirən zülallarla əlaqəli gücləndiricilər,digərləri genləri passivləşdirən repressorlardır.MİT qrupu tərəfindən çıxarılan yeni Epimap,ENCODE,Roadmap, Epigenomika və gen tənzimləyicisi  genomika daxil olmaqla bir neçə genişmiqyaslı xəritəçəkmə konsorsumundan alınan məlumatları birləşdirir.Tədqiqatçılar müxtəlif toxumaları və hüceyrə tiplərini təmsil edən hər bir epigenomik işarələrin fərqli xəritələnmiş cəmi 833  bioloji nümunə topladılar və bu da məlumatla çoxsaylı konsorsumlar arasında tam birləşdirməyi çətinləşdirdi.Daha sonra oxşar işarələr və bioloji nümunələr üçün mövcud məlumatları birləşdirərək çatışmayan məlumat dəstlərini doldurdular,gen tənzimlənməsini və insan xəstəliklərini öyrənmək üçün 833 bioloji nümunədə 10000 işarə toplusundan istifadə etdilər.”33 toxuma kateqoriyasına qruplaşdırılan 833 epigenomdan ibarət olan məcmuə,bioloji örtüklərin 75%-i(833-dən624-ü) yeni bioloji nümunələrə uyğun olan bioloji məkan əhatə dairəsində böyük bir artımı təmsil edir”tədqiqatçılar iddia edirlər.Tədqiqatçılar eyni zamanda hər bir bioloji nümunənin yalnız 0.8%-ini və genomun 13%-ini əhatə edən iki milyondan çox gücləndirici sahəni qeyd etdilər.”Yüksək qətnamə izahatlarımız,kodlaşdırılmayan mənzərəyə yüksək dərəcədə cəmləşmiş bir görünüş təqdim edir,bir çox gen tənzimləyici fikir verir,amma hər nümunədəki genomun 0,8%-ini və bütün nümunələrdə yalnız 13%-ini əhatə edir.”onlar yazdı.Onları 300 gücləndirici modula-“290 toxuma xüsusi modula daxil olmaqla(1,8 milyon gücləndiricilərin 88%-i məcmuə olaraq orta hesabla 2%-i bioloji nümunə) və 10 geniş aktiv modul(251079 gücləndiricinin 12%-i aktivdir,orta hesabla 77%-i nümunə kateqoriyalarıdır) fəaliyyət qaydalarına əsaslanacaq onları idarə etdikləri bioloji proseslər,tənzimləyicilər və bu nəzarəti təşkil edən qısa ardıcıllıq motivləri ilə əlaqələndirdi.”Tədqiqatçılar eyni zamanda insan genomunun bu günə qədər olan ən mükəmməl dövranını təmsil edən,koordinasiyalı fəaliyyət nümunələri əsasında nəzarət elementləri ilə genlər arasında 3.3 milyon əlaqəni proqnozlaşdırırdılar.”Əlaqələrimiz hər bir geni idarə edən çox sayda gücləndiricini və gücləndirici-gen əlaqələrinin yüksək toxuma spesifikliyini ortaya qoydu.”2003-cü ildə insan genomunun son layihəsi tamamlandığı üçün tədqiqatçılar daşıyıcılarını müəyyən bir xüsusiyyətə və ya xəstəliyə meylli edən ümumi genetik variantları aşkar edərək minlərlə genom dərnək tədqiqatı (GWAS)həyata keçirmişlər.Bu tədqiqatlar təxminən 120000 variant vermiş,lakin bunların yalnız 7%-i proteinlə kodlanan genlər içərisindədir və 93%-i kodlanmayan DNT bölgələrində qalır.”Genom assosiasiya işləri (GWAS)kompleks xüsusiyyətlər və xəstəliklərlə bağlı fenotiplər və nükleotid polimorfizmləri (SNPs)ehtiva edən 100000-dən çox genom lokusunu kəşf etməkdə müvəffəq oldu və insan xəstəliyinin molekulyar mexanizminin sistematik araşdırılması üçün bir başlanğıc nöqtəsi verdi”müəlliflər qeyd etdi.Bu genetik assosiasiyalarının əksəriyyəti molekulyar və hüceyrə funksiyalarının təməlində dayanan hər hansı bir mexanik fərziyyədən məhrum qalırlar, çünki 90%-i proteinlə kodlanan ekzonların xaricindədir və yerlərin tənzimləyici bölgələrində kodlaşdırma rolları həll olunmamış qalır.Kodlaşdırılmayan variantların necə hərəkət etdiyini həll etmək çətin olduğuna dair bir çox səbəb var.Birincisi,genetik variantlar irsi olur,hər bir xəstəliklə əlaqəli bölgədə onlarla variant arasında həmin variantları təyin etməyi çətinləşdirir.Üstəlik,kodlaşdırılmayan variantlar böyük məsafələrdə bəzən milyonlarla nükleotidin kənarında hərəkət edə bilər və genin hərəkətini tapmaqda çətinlik çəkə bilər.Həm də son dərəcə dinamikdirlər,hansı toxumada hərəkət etdiklərini bilmək çətinləşir.Onların yuxarı tənzimləyicilərini başa düşmək həll olunmamış bir problem olaraq qalır.Tədqiqatçılar bəzi xüsusiyyətlərin və ya xəstəliklərin bir çox fərqli toxuma növündə aktiv gücləndiricilərdən təsirləndiyini də göstərdilər.Məsələn, ürək-damar xəstəliyi ilə əlaqəli genetik variantların yağ toxumalarında,koronar arteriyalarda və qaraciyərdə digər bir çox toxuma arasında aktiv olduğunu aşkar etdilər.”Bu işdə həm embrion,həm də yetkin toxumaların və hüceyrələrin əhatə dairəsini böyük ölçüdə genişləndirən 833 fərqli bioloji nümunə daxilində təxminən 15000 epigenomik izi əhatə edən insan epigenomunun əhatəli xəritəsini təqdim etdik”alimlər yekunlaşdırdı.Kolleksiyanın bəzi məhdudiyyətlərini qəbul etdikləri halda,əsərin gələcək tədqiqatlara yol açacağını da söylədilər:”Gen tənzimlənməsi və GWAS-ın iyerarxik və çox həlli təhlilləri;mexanizm öyrənmə əsaslı gen dövrələri və toxuma-xüsusiyyət,xüsusiyyət-xüsusiyyət,toxuma-toxuma əlaqələrinin kombinatorial tənzimləmə analizləri; inkişaf,gen tənzimlənməsi və insan xəstəlikləri dövrü anlayışımızı inkişaf etdirməyə davam edə biləcək doğrulama təcrübələri.”Komanda məlumatlarını araşdırmaq üçün interaktiv bir veb saytı yaradıb: http://compbio.mit.edu/epimap. Kellis laboratoriyası genom proqnozlarını rəhbər tutaraq, spesifik xəstəlikləri araşdırmaq üçün müxtəlif əməkdaşlarla işləyir.Koroner arter xəstəliyi olan xəstələrin ürək toxumasını,Altsheymer xəstələrindən mikroqliyanı və obozite xəstələrindən əzələ,piy və qan testi götürürlər,mövcud sənəd və bu laboratoriyanın əvvəlki işləri əsasında bu xəstəliklərin səbəbləri proqnozlaşdırılır.Bir çox digər laboratoriya artıq xəstəlikləri araşdırmaq üçün Epimap məlumatlarını istifadə edir.”Ümid edirik ki, proqnozlarımız genetik variantlar və onların fəaliyyət mexanizmlərini aydınlaşdırmağa,müalicələri ən ümidverici hədəflərə yönəltməyə kömək edəcək və bir çox xəstəlik üçün dərman inkişafını sürətləndirməyə kömək etmək üçün sənayedə və akademiyada geniş şəkildə istifadə ediləcəkdir.”Kellis dedi.

Epigenomic Map Identifies Candidate Mechanisms for 30,000 Gene Loci Linked to 540 Traits

A team of researchers at Massachusetts Institute of Technology (MIT) has published what it claims is the most comprehensive map yet of human noncoding DNA. The EpiMap (Epigenome Integration across Multiple Annotation Projects) resource offers an in-depth annotation of epigenomic marks—modifications indicating which genes are turned on or off in different types of cells—across 833 tissues and cell types. This represents a significant increase over prior coverage, the team said.

The researchers also identified groups of regulatory elements that control specific biological programs, and uncovered candidate mechanisms of action for about 30,000 genetic variants linked to 540 specific traits. They have made all of their data publicly available for use by the broader scientific community.

“What we’re delivering is really the circuitry of the human genome,” said Manolis Kellis, PhD, a professor of computer science, a member of MIT’s Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory and of the Broad Institute of MIT and Harvard. Kellis is senior author of the team’s published report in Nature. He added, “Twenty years later, we not only have the genes, we not only have the noncoding annotations, but we have the modules, the upstream regulators, the downstream targets, the disease variants, and the interpretation of these disease variants.”

MIT graduate student Carles Boix is the first author of the paper, which is titled, “Regulatory genomic circuitry of human disease loci by integrative epigenomics.” Co-authors include MIT graduate students Benjamin James, and former MIT postdocs Yongjin Park, PhD, and Wouter Meuleman, PhD, who are now principal investigators at the University of British Columbia and the Altius Institute for Biomedical Sciences, respectively.

Twenty years ago this month the first draft of the human genome was publicly released, the MIT team pointed out. One of the biggest surprises to emerge from the project was that only 1.5% of the human genome consists of protein-coding genes, and it has since become apparent that the noncoding stretches of DNA, originally dubbed “junk DNA,” play critical roles in development and gene regulation.

Layered atop the sequence of nucleotides that makes up the genetic code of the human genome is the epigenome. The epigenome consists of chemical marks that help to determine which genes are expressed at different times, and in different cells. These marks include histone modifications, DNA methylation, and how accessible a given stretch of DNA is. “Epigenomics directly reads the marks used by our cells to remember what to turn on and what to turn off in every cell type, and in every tissue of our body, Kellis said. “They act as post-it notes, highlighters, and underlining. Epigenomics allows us to peek at what each cell marked as important in every cell type, and thus understand how the genome actually functions.”

Mapping these epigenomic annotations can reveal genetic control elements, and the cell types in which different elements are active. These control elements can be grouped into clusters or modules that function together to control specific biological functions. Some of these elements are enhancers, which are bound by proteins that activate gene expression, while others are repressors that turn genes off.

The new EpiMap derived by the MIT team builds on and combines data from several large-scale mapping consortia, including ENCODE, Roadmap Epigenomics, and Genomics of Gene Regulation. The researchers assembled a total of 833 biosamples, representing diverse tissues and cell types, each of which was mapped with a slightly different subset of epigenomic marks, making it difficult to fully integrate data across the multiple consortia. They then filled in the missing datasets, by combining available data for similar marks and biosamples, and used the resulting compendium of 10,000 marks across 833 biosamples to study gene regulation and human disease. “The resulting compendium of 833 high-quality reference epigenomes, grouped into 33 tissue categories, represents a major increase in biological space coverage, with 75% (624 of 833) of biosamples corresponding to new biological specimen,” the investigators claimed.

The researchers also annotated more than two million enhancer sites, covering only 0.8% of each biosample, and collectively 13% of the genome. “Our high resolution enhancer annotations provide a highly concentrated view of the noncoding landscape, yielding many gene-regulatory insights but covering only 0.8% of the genome in each sample, and only 13% across all samples,” they wrote.

They grouped them into 300 enhancer modules—“… including 290 tissue-specific modules (1.8 million enhancers, 88% of enhancers cumulatively, active in 2% of biosamples on average) and 10 broadly active modules (251,079 enhancers, 12% of enhancers, active across 77% of sample categories on average)—based on their activity patterns, and linked them to the biological processes they control, the regulators that control them, and the short sequence motifs that mediate this control.” The researchers also predicted 3.3 million links between control elements and the genes that they target based on their coordinated activity patterns, representing the most complete circuitry of the human genome to date. “Our linking revealed the high number of enhancers that control each gene and the high tissue specificity of long-range enhancer–gene links.”

Since the final draft of the human genome was completed in 2003, researchers have performed thousands of genome-wide association studies (GWAS), revealing common genetic variants that predispose their carriers to a particular trait or disease. These studies have yielded about 120,000 variants, but only 7% of these are located within protein-coding genes, leaving 93% that lie in regions of noncoding DNA. “Genome-wide association studies (GWAS) have been successful in discovering more than 100,000 genomic loci that contain common single-nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with complex traits and disease-related phenotypes, providing a very important starting point for the systematic investigation of the molecular mechanism of human disease,” the authors noted. “… the vast majority of these genetic associations remain devoid of any mechanistic hypothesis underlying their molecular and cellular functions, as more than 90% lie outside protein-coding exons and probably have noncoding roles in gene-regulatory regions with circuitry that remains unresolved.”

There are many reasons as to why it’s hard to resolve how noncoding variants act. First, genetic variants are inherited in blocks, making it difficult to pinpoint causal variants among dozens of variants in each disease-associated region. Moreover, noncoding variants can act at large distances, sometimes millions of nucleotides away, making it difficult to find their target gene of action. They are also extremely dynamic, making it difficult to know which tissue they act in. Finally, understanding their upstream regulators remains an unsolved problem.

For their newly reported work, the researchers were able to address these questions and provide candidate mechanistic insights for more than 30,000 of these noncoding GWAS variants. The researchers found that variants associated with the same trait tended to be enriched in specific tissues that are biologically relevant to the trait. For example, genetic variants linked to intelligence were found to be in noncoding regions active in the brain, while variants associated with cholesterol level are in regions active in the liver. “Our epigenomic enrichments and enhancer–gene links yielded new biological insights on disease loci, with many compelling examples,” they stated.

The researchers also showed that some traits or diseases are affected by enhancers active in many different tissue types. For example, they found that genetic variants associated with coronary heart disease (CAD) were active in adipose tissue, coronary arteries, and the liver, among many other tissues.

“In this work, we presented a comprehensive map of the human epigenome, EpiMap, encompassing approximately 15,000 epigenomic tracks across 833 distinct biological samples that greatly expand the coverage of both embryonic and adult tissues and cells,” the scientists concluded. While they acknowledge some limitations of the collection, they also say the work will open the way to future studies: “…hierarchical and multi-resolution tree-based analyses of gene regulation and GWAS; machine learning-based gene circuitry and combinatorial regulatory motif analyses; more sophisticated network analyses of our tissue–trait, trait–trait and tissue–tissue relationships; and guiding the experimental prioritization, methodological development and validation experiments, which can continue to further our understanding of gene regulation and human disease circuitry.” The team has generated an interactive website to explore their data, at http://compbio.mit.edu/epimap.

Kellis’ lab is now working with diverse collaborators to pursue their leads in specific diseases, guided by these genome-wide predictions. They are profiling heart tissue from patients with coronary artery disease, microglia from Alzheimer’s patients, and muscle, adipose, and blood from obesity patients, which are predicted mediators of these diseases based on the current paper, and his lab’s previous work.

Many other labs are already using the EpiMap data to pursue studies of diverse diseases. “We hope that our predictions will be used broadly in industry and in academia to help elucidate genetic variants and their mechanisms of action, help target therapies to the most promising targets, and help accelerate drug development for many disorders,” Kellis said.

 

Tərcümə edən:Nilgün Allahverdiyeva

Həmçinin bax : https://kafkazh.com/parkinson-riskinin-hem-artmasi-hem-de-azalmasi-ile-elaqeli-olan-genetik-deyisiklikler/